Chó khổng lồ có bộ xương và cơ bắp phát triển vượt trội, hệ tim mạch lớn hơn để phục vụ cho cơ thể đồ sộ. Tuy nhiên, điều này cũng dẫn đến một số vấn đề về sức khỏe như: giãn dạ dày, loạn sản hông, bệnh tim mạch. Vòng đời của chó khổng lồ thường ngắn hơn chó cỡ trung bình – chỉ khoảng 6–10 năm. Một nghiên cứu tại Viện Sinh học thú y Đức cho thấy tuổi thọ của chó tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể – do tốc độ trao đổi chất và quá trình lão hóa diễn